添加剂复合的协同与综合效应原理在疗效化妆品开发中的应用

魏少敏　宁岭
摘要: 综述了皮肤衰老、色斑、座疮和肥胖的发生机理, 提出应用协同与综合效应原理对添加剂进行有效复合将成为未来疗效化妆品研究开发的趋势。
关键词: 药物化妆品; 抗皱剂; 化妆品添加剂; 美白化妆品
    21 世纪的脚步声离我们越来越近了, 迎接新世纪的人们仿佛又回到了孩提时代, 质朴而纯真, 渴望和平与宁静的生活。反映到对时尚的追求, 则更倾向于轻松、自然的本色风格。服装不再繁琐, 妆面不再浓重。由之带来的新问题就是如何自然地掩饰面部皮肤的瑕疵, 诸如皱纹、色斑、粉刺等; 此外还有身材上的弱点,诸如肥胖等。于是, 疗效性化妆品(co sm eceu t ical) 倍受欢迎, 因为它们带给人们一种心理期望, 即能从根本上解决这些问题, 让皮肤与身材焕发出自然的青春光彩。市场上功效性的产品层出不穷, 许多产品也确实添加了某种有效物质, 然而不久却因达不到预期的效果销声匿迹。究竟是什么原因导致这些有效物质无法充分发挥功效呢?要回答这个问题, 先要从造成这些皮肤疾患的机理谈起。
1　皮肤衰老及其发生机制
1.1　皮肤衰老的外在表现
    衰老是生命不可抗拒的自然过程, 也是遗传、环境、社会心理等因素长期综合作用的结果。皮肤衰老是机体衰老的一部分, 随着年龄增长, 皮肤会出现如下外在表现: 一是皮肤松弛、变薄, 皮肤的含水量下降, 往往显得干燥, 有鳞屑, 失去光泽; 二是弹性和坚实度也随之下降; 三是皱纹形成, 并逐渐增多, 加深。此外, 皮肤的敏感性增加, 色素也增多。色素增多主要见于阳光暴露部位, 如颜面、手背和前臂。
1.2　皮肤衰老的发生原因和机制
    皮肤作为人体的一个组织器官, 其衰老发生同机体整体的衰老发生的内、外因素有着很大的一致性。但由于它所处的特殊解剖位置, 更易受到外部环境, 包括物理、化学乃至机械等外部因素的影响, 这是皮肤衰老发生的促进因素与特点所在。
    在致皮肤衰老的这些外部因素中, 最主要的是长期受紫外辐射引起的皮肤光老化。紫外辐射有时可直接灼伤皮肤, 亦使皮肤中自由基含量增加。自由基损害生物膜, 促使弹性纤维发生交联与聚合; 也促使一些水解蛋白酶, 如弹性蛋白酶、胶原酶从细胞内释放, 引起弹性蛋白与胶原降解, 它能使皮肤角质化过度, 表皮角质层增厚。这些作用使皮肤变粗糙, 缺乏弹性, 松弛, 形成皱纹。此外, 环境污染也会造成皮肤的损害, 这种损害往往是以过敏性增加为主, 反复的过敏性反应, 加速了皮肤衰老的进程。对于皮肤衰老的发生机制, 科学工作者提出了遗传控制学说、自由基损伤学说、交联学说、免疫紊乱学说、神经内分泌失衡学说、废物堆积和自家中毒学说、DNA 修复缺陷机体细胞突变学说等。但导致衰老最根本的成因是在内外因素作用下, 细胞活力下降, 使合成与代谢能力衰退。
    综上所述, 根据我们目前的科研水平和研究结果,还不能最终全面阐述衰老的机制和揭示衰老发生的奥秘。但这些已经获得的研究成果和各种理论上的假设或学说为从不同侧面采取抗衰老措施具有指导意义。
2　皮肤色斑及其发生机制
2.1　皮肤色斑的外在表现
    化妆品意义上所称的皮肤色斑, 主要是指非炎症性的皮肤异常色素沉着, 如雀班, 黄褐斑等。它们的临床表现略有差别: 雀斑色素斑点较小, 分布散, 呈圆形、卵圆形或不规则形, 在面部呈点状分布; 黄褐斑通常倾向于融合, 形成大小不一, 不规则的斑片, 在面部往往对称分布。但二者都无自觉症状, 组织病理学上也很难区分。从电镜观察结果来看, 患处表皮基底层色素增多, 但黑素细胞的密度并未增加, 该处黑素细胞与邻近正常皮肤的黑素细胞有质的差异, 具有较强的多巴反应和更多、更长的树枝状突出, 当暴露阳光后, 黑素形成活跃。
2.2　皮肤色斑的发生原因和机制
    导致黑素细胞功能异常的原因来自多方面, 目前认为可能的因素有遗传, 口服避孕药, 妊娠, 内分泌失调, 某些药物, 劣质化妆品, 自身免疫性疾病和紫外线等。还有人认为皮肤的微生态失衡与黄褐斑的发生有一定的关系。
目前, 科学家对黑素生成了解得比较透彻的是与
    酪氨酸酶关系密切的一系列生化反应。首先, 酪氨酸在酪氨酸酶的催化作用下转化为多巴(DO PA ) , 多巴进一步氧化为多巴醌(DO PA aqu inone) , 多巴醌很快经过分子内环合变成多巴色素, 多巴色素进行分子内重排, 形成DH I 和DH ICA 两个中间体, 最后分别形成5, 62吲哚醌和5, 62二羟吲哚酸, 二者共同组成了优黑素(Eu2M elan in s) , 又名真黑素。值得注意的是, 多巴醌可以通过另一条途径反应, 经谷胱苷肽或半胱氨酸催化, 最后生成脱黑素(pheo2M elan in s) , 又称褐黑素。
    近年来, 随着正常人皮肤黑色素细胞体外培养取得突破性进展, 为深入研究色素性疾病的病理生理提供了重要条件。人们发现, 角朊细胞对黑素细胞有重要的调控作用, 其中未分化的角朊细胞比分化的作用强烈。角朊细胞是通过合成和分泌多种细胞因子来实现对黑素细胞的调控作用的。角朊细胞分泌的bFGF 对黑素细胞的生长和存活起重要作用。此外, 增殖状态下或经紫外线(UVB) 照射的角朊细胞内存在内皮素21(endo thelin21) 基因转录, 体外培养的黑素细胞系统中已证实内皮素21 能诱导黑素细胞进入S 期, 加强黑素细胞的增殖。此外, 角朊细胞还能分泌多种细胞因子,包括IL 21, IL 26, IL 28, TN F2A(肿瘤坏死因子) , TGF( 转化生长因子)。Swope 已证实IL 21A, IL 26, TN F2A能显著抑制黑素细胞的增殖, 降低酪氨酸酶的活性。
    由此看来, 造成局部皮肤色素异常沉着的原因来自多方面, 黑色素的生成机制也十分复杂, 在美白祛斑类化妆品的研究开发中应当注意这些多方面的影响因素, 制定出相应的对策。
3　皮肤痤疮及其发生机制
3.1　皮肤痤疮的外在表现
    痤疮, 俗称粉刺, 多见于青春发育期的少男少女。根据座疮的临床表现可分为寻常痤疮、聚合性痤疮、热带痤疮, 还有坏死性痤疮和月经前痤疮等。
寻常性痤疮的损害开始是与毛囊口一致的圆锥型丘疹, 顶端呈黄白色, 称白头粉刺; 当顶端黑色素沉积,则形成黑头粉刺; 稍重则在粉刺周围形成炎症性丘疹,如炎症加剧, 丘疹顶端可出现米粒至豌豆大小的脓疱。由于寻常性痤疮是最常见的痤疮类型, 是抗粉刺化妆品主要针对的类型。
3.2　皮肤痤疮的发生原因和机制
    痤疮产生的原因常与皮脂分泌、毛囊管角化过度、异常菌群和炎症的产生有关。皮脂溢出的实际原因目前尚不十分清楚, 可能与内分泌关系密切。青春期雄性激素增加, 刺激皮脂腺细胞的脂质合成, 皮脂分泌过多; 同时, 皮脂毛囊导管角化过度, 毛囊壁上脱落的上皮细胞与皮脂混合, 栓塞在毛囊口, 从而形成粉刺。当皮脂受微生物脂酶的作用, 水解产生游离脂肪酸, 能使毛囊及其周围发生炎症反应, 当粉刺壁破损, 游离脂肪酸进入附近真皮时, 造成细菌感染, 引发丘疹, 脓疱等。除了内分泌因素、皮脂腺活动与细菌感染外, 遗传因素以及饮食, 甚至情绪或化学物质等多种因素也会引起痤疮。
    近年来, 有关免疫学机理的研究, 认为痤疮患者的体液免疫中血清IgG 水平增高, 并随病情加剧而增高, 另外, 痤疮棒状杆菌在患者体内产生抗体, 在局部参与了早期炎症的致病过程。同时这种细菌能通过经典及替代途径激活补体, 导致毛囊皮脂腺内的炎症, 而痤疮棒状杆菌介导的细胞免疫反应可能增强了痤疮的炎症。但目前的研究还无法全面阐明痤疮的发生机制。
4　“协同与综合效应”的由来及其意义
    综上所述, 对于市场较为热点的这几类皮肤疾患,都不同程度地存在多种反应环节, 多种影响因素, 多种发生机理。我们认为在目前化妆品的研究开发中, 应当考虑到这些复杂的因素, 由此提出应用多种不同作用机理的添加剂复合, 使之发挥协同与综合效应, 更有效地解决因多种因素引起的皮肤问题的观点和原理。
    事实上,“协同”的概念, 起源于药物学。一般说来,各种药物的相互作用, 按其疗效的增强和减弱, 可以分为协同( synergism ) 和拮抗(an tagon ism ) 两个方面。两种药物并用时疗效相当于两药总和或大于各药单用双倍剂量的, 称为协同作用, 如用数式表示为1+ 1≥2。
    反之, 两种药物并用时疗效小于各药单用的, 称为拮抗作用。如用数式表示为1+ 1≤1。
    临床治疗中, 利用药物的协同效应来增强药效, 减少单味药物的用量, 减少药物的毒性与副作用的例子是枚不胜举的。青霉素或头孢菌素与氨基苷类抗生素联用, 可增强杀菌作用, 降压药与利尿药联用可增强降压效果等等。近年来, 这种协同作用的原理得到了延伸与扩展。
    在我国传统的中医药学中, 以整体观念为指导思想, 病因病机为根据, 应用辩证施治与预防护理的原则, 讲究多味中药复合配方后的综合疗效, 不但为几千年的中医实践所证实, 亦为现代药效学的实验结果所证明。这实际亦是一种“协同和综合效应”原理。
将联合用药在医疗上普遍应用的原理和概念, 引入疗效化妆品的研究开发中, 并加以延伸和扩展, 使各种添加剂相得益彰, 发挥协同与综合效应, 对疗效化妆品研发的突破具有重要意义。
5　利用协同与综合效应原理研制复合美白添加剂的实例
    根据对黑色素形成机理以及形成过程中的多种影响因素, 我们认为美白产品的开发应从抗氧化、抑制酪氨酸酶的活性、抗炎以及防晒等几个环节综合入手。其复配思路为:
(1) 酪氨酸酶抑制剂: 使用两个以上针对黑色素形成过程中不同反应环节的抑制剂。
( 2) 防晒剂: 消除紫外线对黑色素形成的激发作用。
( 3) 抗炎剂: 消除各种炎症对黑素形成的促进作用。
(4) 抗氧剂: 具有抑制自由基对黑素形成的促进作用和维持酪氨酸酶抑制剂活性作用的双重功能。
(5) 剥脱剂: 促进角朊细胞的代谢, 加速色斑的消退。
    为了加强最终配方的有效性和安全性, 还可将日霜和晚霜剂型分开, 各种添加剂配比作适当调整。
    我们根据上述思路配制的美白日霜和夜霜在临床上进行了效能试验, 应用皮肤色差仪对其效果进行评估。结果表明, 经三个月使用后, 其L 值(明度) 较使用前有明显增高(p < 0105)。作为对照部位的手臂内侧在整个夏季过程中L 值有明显下降。该结果显示, 美白霜不仅能增加面部的明度, 而且能抵御紫外线对皮肤的致黑作用。由此可见, 复合后的添加剂组合发挥了协同或综合的协同效应, 比单一作用的添加剂发挥了更大的效力。
    利用各种添加剂的协同与综合效应原理, 并且结合化妆品科学不断改进的研究方法和新型添加剂的应用, 我们还可以对皮肤抗皱、抗粉刺, 瘦身等方面的疗效化妆品提出综合性的研究对策。
抵御皮肤衰老的发生, 可以从增强细胞增殖和代谢能力, 补充皮肤组织缺失的成分, 对抗引起皮肤衰老的多种内、外因素等各个不同侧面, 采取有效措施达到延缓皮肤衰老的目的。
    预防和治疗粉刺, 可以通过降低或对抗好发部位睾酮、雄激素对皮脂腺的作用, 使皮脂腺分泌正常; 溶解或软化过度角质, 畅通皮脂腺导管; 杀菌、消炎来抑制细菌增生。多种手段协同使用, 发挥综合效应。
    鉴于化妆品仅限于外用, 因此瘦身产品中除了添加有效成分抑制脂肪合成, 促进局部脂肪的降解外, 还需要适合的促进渗透剂来加速有效物质到达皮下组织。此外, 应适当添加一些保湿因子, 以弥补因皮下脂肪组织减少导致的皮肤松弛。由此看来, 瘦身产品同样需要利用添加剂的协同与综合效应发挥功效。
6　结语
    在结束本文之前, 有必要提出几个需要注意的问题: 在多种添加剂复合的过程中, 首先要充分了解各个添加剂的结构、功能及作用机理, 在实验室基础上加以论证, 避免使用不当或重复使用。第二, 要注意各个添加剂之间的相互作用和影响, 避免产生拮抗或副反应。第三, 由于添加剂种类和数量较多, 要注意配方设计,从安全性, 稳定性, 有效性, 价格性能比等多方面综合考虑。人体试验是最客观的评价方法, 因此疗效化妆品配方必须通过人体临床试验的评价, 才能最终形成。
    总之随着科学的进步, 化妆品科学的发展将会汇集多种学科领域的知识和科技成果。疗效性化妆品所面临的广阔市场将会大大促进有效添加剂的研究方法与内容的扩充和发展。应用协同综合效应原理对添加剂进行有效复合将成为未来疗效化妆品研究开发的趋势和方向。