具有防止皮肤老化作用的化妆品原料的开发

    1 前言

   “防止老化”是护肤化妆品的最大目标之一。抓住实质甚至可以说一切护肤品就是为了防止皮肤老化。在老龄化社会，从各种各样的观点来看，对生活质量关心高于一切，在这样的社会背景下，旨在实现成功的老龄化(重视美丽的岁月)的化妆品看来今后将起越来越重要的作用。随着年龄的增长，皮肤会显现多种多样的老化现象。其中皱纹和皱折是最显眼的老化现象。所以，特别是从美容上看，皱纹是最为人们关注的皮肤老化现象。

     对于皱纹防止目前防皱效能的说法上只限于“防紫外线引起的皱纹、晒斑”这样的说法，但正在开发多种美白剂这类外用医药品助剂。因此，在化妆

品领域不存在公认的皱纹改善剂、抗皱纹剂这一类品种，但是，在欧美医药品级的皱纹改善剂的研究开发对在化妆品领域与之类似的产品的开发影响很大，作用缓和且效果明确得到公认的抗皱纹化妆品的开发正逐渐变成现实。

    本文仅限于论述皱纹这一皮肤老化现象，文中首先简述皱纹产生的重要原因之后论述有效预防，改善皱纹的化妆品原料的开发状况。

    2 皮肤皱纹形成的机制。

    皱纹最容易出现在脸部。从外眼角和前额等最易出现皱纹的部位的特征可以理解，由于这些部位的肌肉运动反复使皮肤变形，逐渐将变形固定下来成为皱纹。虽然皱纹形成的过程还未充分明了，但可以认为皱纹的形成与随着年龄的增长而发生的皮肤结构、机能的物理的变化密切相关。其间皮肤曝晒阳光不用说也有极大影响。由慢陛日光曝晒造成的所谓光老化皮肤中，在其表皮、真皮、表皮与真皮及微细血管等广泛的部分会出现与自然老化皮肤不同的组织学上和形态学上的变化。(表1)。



    总之，表皮变厚，角质层肥厚、干燥，真皮胶原纤维减少或变性弹性纤维累积以及基层膜及其周围损伤等各种皮肤组织变化，使皮肤弹性下降，使皮肤反

复变形恢复原状的能力降低，不久形成皱纹固定下来。因此，所谓可指望作有效的抗皮肤老化剂的药剂是能修复与皱纹相关的皮肤结构与功能的变化的药剂，或是能预防引起这些变化的人体内外因子的药剂。



    3 视黄酸减释皱纹的效果

    抗老化剂的预防和改善功能往往不能严格加以区分，但如按其主要功能加以某种分类，视黄酸则属外用医药，具有现在唯一皱纹改善剂的地位。视黄酸是维生素A(视黄醇)的代谢产物，是维生素A的生理活性体之一，它在欧美用作外用治疗粉刺(痤疮)的药已20多年。

    首次提出视黄酸可能促进光老化皮肤的恢复是在1994年，无毛试验鼠用较低辐射剂量的紫外线长期照射后，在形成很深的皱纹的同时，还发生弹性纤维增加等光老化特征的组织变化。发现此试验鼠经皮投用视黄酸能促进紧连表皮下方的真皮上层部有新生胶原修复层形成，并且如此处理也能改善人皮肤光老的各种组织变化。嗣后，1988年发表了首次双育检验法的临床试验成果，报道了视黄酸对随皮肤光老化生成的皱纹也有明显的改善效果。在此之后，积累了在许多研究机构进行的多次试验确证。视黄酸有效性的数据，终于在1997年美国食品与药品管理局认可视黄酸配方剂是第一种有改善生成皱纹等光损伤皮肤新疗效医药品。

    视黄酸的作用机制虽还不太清楚，但根据以人为试验对象连续使用6个月至4年多跟踪受试者的皮肤组织学变化的研究结果，可以认为视黄酸有表皮粘蛋白增加，试验鼠显现的真皮乳头基质新生等改善皱纹的效果(表2)。



    4 视黄醇用作化妆品抗皮肤老化剂的适用性

    视黄酸虽然有如此良好的效果，但也有刺激皮肤的副作用。关于视黄酸对日本人的抗皱纹效果仅有只木等人的报告。虽然确认视黄酸的有效性，但对皮肤的刺激性的发生率也很高我们注意到预料具有类似视黄酸的效果但无副作用问题的维生素A(视黄醇)。维生素A很早就开始一直用作对皮肤皱裂有抑制效果的成分。在日本公开书中记载的可用于化妆品配方的维生素A类化合物中有视黄醇、醋酸视黄醇酯、棕榈酸视黄醇酯3种，它们在营养学上的价值相同，被人体吸收后，经变成视黄醇代谢成视黄醛、视黄酸等适合器官需要的活性体。基于本身不耐热、光、氧的维生素A类化合物中相对较稳定的理由，迄今只使用棕榈酸酯。我们认为，视黄酸减轻皱纹的效果至少有一部分与表皮粘多糖合成的增加和由此导致水分的增加有关，但这些维生A类化合物的抗皱纹的作用缓和，且能直接作用于角质细胞，促进透明质酸的合成。但是这3种类视色素以相同的维生素A单位的数量应用于经皮投给的配方时，效力有不小差别。

    例如，按表皮水分含量的增加来比较，与酯型维生素A相比，视黄醇的效力最强。但是，另一方面，视黄醇与其他类视色素相比有最不稳定的缺点，制

备成稳定的制剂是一重大课题，但在克服这一缺陷之后进行了减轻皱纹效果的试验。

    为了评价有效性，必须有高度精确、客观定量测定试验前后同一部位皱纹的三维形状变化。我们研制成能满足这样的条件的手段，即制成如下的新分析系统：用硅氧烷树脂取下皮肤表面纹络的复制样，对之用激光器的狭缝光芒切断法测定三维数据，根据这些数据正确自动分析与位置相符合的形状变化的各种相关参数，利用此仪器进行长期使用配有视黄醇的膏霜与未配人视黄醇的膏霜的比较试验，试验结果表明视黄醇有明显改善皱纹的效果。效果在使用6周内显现，但继续使用，皱纹改善的程度并无增加的倾向，而是保持一定的改善状况。此外，视黄醇的影响在停止涂布时即行消退，即其效果是可逆的 对皮肤几乎无刺激，很有希望发展成外用医药的药剂。

    5 走红一时的旷_羟基酸

    稍晚于视黄酸开始引人瞩目的，在欧美爆炸性红火的化妆品成分是一羟基酸。代表性一羟基酸乙醇酸(羟基乙酸)和乳酸以往一直用于治疗角鳞癣和皮肤干燥等皮肤过角化干燥，但以后开始提出一羟基酸有抗皱纹的效果。此外，一羟基酸还在美容整形术中配成高浓度溶液用作皮肤剥离剂。这是一种作用过激的用法，剥离剂短时间涂抹皮肤表皮剥脱，目的是促进表皮的再生以减少皱纹，发挥激烈的作用。在这样的背景下，一羟酸在化妆品领域也引进极大的关注，但低浓度的一羟基酸的有效性数据不充分。

     最近报道了一羟基酸对光老化皮肤的有效性试验的评价结果。用乙醇酸、乳酸均为8％的膏霜制剂试验结果表明，其对光老化皮肤的总的状况有所改善，但从减轻皱纹的观点来看，效果并不明显。25％未加中的高浓度一羟基酸制剂使用6个月后，据报告，其对表皮、真皮有类似视色素引起皮肤组织学变化的作用。但是，低浓度的一羟基酸制剂很难认为有与高浓度制剂同等的效果。一羟基酸的缺点在于即使是低浓度也有一时性的刺痛感等的皮肤刺激性，根据我们的经验，使用浓度低至不能引起刺激的低浓度制剂中和制剂并不能获得超过使用保湿性基剂的减少皱纹的效果。

    6 结束语— — 谈今后皮肤抗老化剂的开发

    综上所述，可以认为目前确认有抗皮肤老化效果的外用药剂仅视色素一种。既是如此，这在很大程度上意味着克服以往视色素所具有缺点不失为探索新的抗皮扶老化剂的一个方向。视黄酸的缺点即皮肤刺激性，使用高浓度的视黄醇也能引起。因此，开发高效、无副作用的视色素，不论是对医药品，还是外用药品都是重要的研究课题。例如，发表了利用受体的特异性探索分离这有利和不利的两种作用的研究报告。在用各种合成的视色素进行体内试验研究角化抑制作用与皮肤刺激性的关系的报告中，指出了表皮上存在着视黄酸的作用与副作用的优位受体。目前对视色素的抗老化作用机制尚未完全明了，还不能作出结论，这不免会使人感到遗憾，但这或许提出两者可能加以分离的可能性，或许存在除视色素以外的抗老化剂。本文例举的抗老化剂也能处于临床试验阶段，在某种意义上可以说是偶然的发现。今后新抗老化剂的开发也许在于对已知有效成分的抗老化作用更深入的理解。

    减少皱纹的护肤剂这样的成分的确定富有魅力的研究课题，但从我们化妆品的领域内来看，要想开发成功能对长年累月形成的深皱纹加以明显改善的有效成分确非易事。看来更重要的是从年青时起就进行皮肤保护预防皮肤的加速老化。最近的研究提示，紫外线照射引起的真皮基质的反复分解和修复是导致光老化的皮肤变化的原因。在预防皮肤老化中防紫外线的意义当然不容否认，但随着对皱纹形成的详细分子机制更深入地了解，看来有可能开发成功新的皱预防药剂。